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NEJM:更广泛的AML及MDS基因谱分析势在必行

归档日期:06-06       文本归类:谱分析      文章编辑:爱尚语录

  《新英格兰医学杂志》3月14日在线发表的两项研究表明,针对急性髓系白血病(AML)及其前期骨髓增生异常综合征(MDS)开展更为详细的基因谱分析很可能有助于医生判断疾病预后及制定治疗策略。

  在第一项研究中,美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心人体肿瘤学与发病机理项目组的Jay P. Patel博士及其同事发现,如果AML患者存在DNMT3A和NPM1突变以及MLL移位,那么采用大剂量(而非标准剂量)的柔红霉素作为诱导化疗可改善患者预后。这一结果表明:“可以采用突变谱分析来确定哪些患者将受益于大剂量的诱导化疗。”

  在第二项研究中,美国圣路易斯华盛顿大学塞特癌症中心内科学与遗传学系的Matthew J. Walter博士及其同事报告称,在7例MDS伴继发性AML患者的皮肤和骨髓配对样本中,“几乎所有的”骨髓细胞都属于同源性细胞。所有7个配对样本中的基础克隆和子系亚克隆都存在反复基因突变的现象,一个编码基因中至少存在一种突变。研究者指出:“虽然仅根据克隆性不足以确定肿瘤一定会发生恶变,但这的确是大部分人体癌症的基本表现之一。我们的研究结果提示骨髓增生异常综合征及其继发的AML都属于高度克隆的血癌。”

  在这项研究中,研究者开展了相比常规分析范围更广的突变分析,以便更加准确地区分不同患者在疾病预后上的差异。

  既往研究表明,基因CEBPA、NPM1和FLT3-ITD的突变分析可以用于中危AML患者的风险分层,基于此,研究者假设对所有已知的分子学改变(发生于5%的AML患者)进行全面的突变分析将能找到反映患者预后的新型分子标志物,并且能从分子学的角度划分出将从大剂量诱导化疗中获益的患者亚组。

  为了进行DNA提取和基因谱分析,研究者采用的是参与了Ⅲ期ECOG(东部肿瘤协作组)E1900临床试验的398例患者的骨髓和外周血诊断样本,E1900试验对2种剂量的诱导化疗进行了比较。结果显示,97.3%的受试者有18种基因存在突变,于是又对这18种候选基因进行了广泛的突变分析。基于突变分析的结果,受试者被划分为3个不同的风险亚组。存在有利基因谱的患者其3年总生存率为64%,尚未达到中位生存期;存在中危基因谱的患者其3年生存率为42%,中位生存期为25个月;而存在不利基因谱的患者其3年总生存率只有12%,中位生存期仅10个月。然后,研究者基于来自同一项临床试验的另外104例患者对结果进行了验证。基因谱风险特征的价值得到了确认,在对患者年龄、白细胞计数、诱导剂量、移植状况、缓解后治疗类型等因素进行校正之后,有利、中危和不利基因谱特征能准确预测患者的结局。

  此外,对于存在DNMT3A或NPM1基因突变或MLL移位的患者,如接受大剂量化疗则3年总生存率可达到44%,而接受标准剂量化疗的患者生存率仅25%。对于其他基因型患者,大剂量组和标准剂量组的3年总生存率分别为35%和39%。研究者指出:“上述数据表明,更为详细的基因分析可能有助于风险分层,也有助于确定哪些患者将受益于大剂量诱导化疗。目前面临的挑战是如何以及时且平价的方式提供这些基因信息,并且证明这些信息能前瞻性地影响治疗决策。”

  Prognostic Relevance of Integrated Genetic基础MDS克隆持续存在于AMLWalter博士及其同事对7例从MDS进展为AML的患者的骨髓活检样本进行分析,以确定克隆细胞所占比例的变化以及疾病进展过程中所产生的基因结构。目前已经发现了几种基因在该过程中存在反复突变的现象,“但我们对于这种疾病基因突变的总数和克隆分布的了解还很有限” 。研究者采集了每位受试者MDS阶段的正常皮肤和骨髓样本以及继发性AML阶段的骨髓样本,以测定DNA序列从而开展突变分析。在所有7份样本中,基础克隆(含182~660种突变)持续存在于继发期样本中,而出现了至少1种新的突变则预示结局转化。

  研究者报告称:“我们发现在MDS和继发性AMD样本中,肿瘤骨髓细胞所占的比例几乎是一样的,这提示MDS的克隆性与继发性AML相似。”作者认为,上述结果主要有三方面的临床意义。第一,目前是根据骨髓原始粒细胞的手动计数来区分MDS与继发性AML,这种方法的准确度不高,而且会影响到重要的治疗决策。“相比之下,确定骨髓样本中病理性突变的类型及其克隆性应该能够提高诊断的准确度,也有助于患者预后状况的判断。”第二,在每个病例中主要的AML克隆都来源于基础MDS克隆,这提示“以这些早期突变为靶向来开展治疗可能是消灭疾病繁殖细胞并提高传统化疗应答率的最有效的策略”。第三,MDS进展为AML有可能“不仅仅与反复突变相关也可能与出现的克隆(即相对于基础克隆的子系亚克隆)相关”。那么,将样本基因型分析与克隆结构分析相结合“可能会得到更有价值的生物标志物,更好地了解MDS的发病机理。”

  美国芝加哥大学医学院血液肿瘤系的Lucy A. Godley博士在随刊评论中指出,第一项研究的结果“足以证明扩大AML患者基因突变分析数量的必要性,目前仅对FLT3、NPM1和CEBPA基因的分析是远远不够的”。还“提醒我们有必要评估相关数据积累到何种程度时我们应该改变常规的临床实践”。

  (图片来自研究原文)第二项研究也很有价值,因为“这对于可能拿到上百种基因突变报告并且需要据此做出合理的临床决策的医生而言意义重大。如果可以只对固定一组基因进行检测以分析其是否存在具有特殊临床意义的突变,那么不仅能降低检测费用,也能使检测结果更容易判读。”

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